在肯尼迪国际机场，一架客机在降落后发生了怪异的事情，信号联络中断了，所有的灯和门都被紧紧关上，刚熄火不久的引擎并没有一丝热气，且本应满载乘客的机舱内并未任何声响。由于担心发生了生物武器类恐怖袭击，机场方面叫来疾控专家艾弗莱姆·古德维泽（Ephraim Goodweather）带队进入机内勘察。他们发现机上的大批乘客均离奇死亡，而仅有的4位突然醒来的幸存者则对发生过什么事情一无所知。被紧急隔离的包括机长在内的4位幸存者经初步检查后并未发现异样，于是获得了可自由离开隔离区的允许。而机上的其余200余尸体则被转移到一处看管松懈的尸检房。一位犹太老人亚伯拉罕·赛特拉基（Abraham Setrakian）曾找到古德维特医生并警告他必须马上照他说的去做才能避免一场危机，且幸存的4人也必须马上处死。艾弗莱姆·古德维泽医生并未相信他说的话。
不久后，停尸间的尸体都突然诈尸成为一种叫做“斯特里戈伊”的吸血怪物并袭击了验尸员，并在一夜之间集体失踪不见。而幸存者也慢慢开始出现奇怪的病症，直至变成嗜血的怪物。被吸血怪物噬咬的人类也变成了吸血怪物，而由人转变的吸血怪物会首先去袭击自己最亲爱的人。如多数灾难片中所演的一样，政府部门草率处理危机，而且并未注意到这些明显的异象。一场危机即将降临到这个城市。
一方面，斯特里戈伊中的托马斯·埃科斯特（Thomas Eichhorst）和年迈的石心集团富豪艾德里奇·帕莫（Eldritch Palmer）勾结，将斯特里戈伊们的始祖送到了美国本土，准备共同计划一场让吸血怪物征服美国的阴谋。另一方面，艾弗莱姆·古德维泽等人一直不愿认同政府对事件的草率定性，在独自进行自己的调查。他们遭遇并杀死了一个由人类异变的吸血怪物后，进一步发现了问题的严重性。而犹太老人亚伯拉罕·赛特拉基曾是斯特里戈伊们不共戴天的敌人，他在劝说政府无果的情况下，做好独自去消灭能碰到的怪物的准备。艾弗莱姆·古德维泽3人组、亚伯拉罕·赛特拉基以及其它几位主角在调查和打怪的途中陆续相遇，组成了一支对抗斯特里戈伊、拯救人类的小队。[5]
60多年前，德国纳粹毁掉了犹太人亚伯拉罕·赛特拉基原本幸福的家，后来出现的斯特里戈伊又破坏了他的新家。亚伯拉罕·赛特拉基曾花费多年时间追杀斯特里戈伊，斯特里戈伊们夺去了他所珍爱的一切，他的妻子也被斯特里戈伊转化为怪物。后来打听不到斯特里戈伊的消息后，他便暂时隐退江湖，心灰意冷地来到美国，在纽约经营一家当铺，带着随时准备复仇的心，无亲无故地生活至今。曾帮托马斯·埃科斯特干活的街头阿飞古斯（Augustin "Gus" Elizalde）在见证自己的亲人都变成怪物后，也狠下开始了自己的灭怪之旅，后来被属于正义一方的沃恩（Vaun）抓走培养成为白日战士，协助无法在白天活动的它们继续消灭怪物。女黑客达齐·维德斯（Dutch Velders）曾被富豪艾德里奇·帕莫利用和收买，把整个因特网和手机网络搞得几乎瘫痪，后加入了主角的灭怪小队。艾弗莱姆·古德维泽是一名在疾控中心工作的极富有同情心的模范医生，平时由于专注于工作，疏远了自己的家人。在这场危机中，他在自己的家庭和工作之间做着艰难的选择。由于人一旦被怪物的血液感染后就无药可医，从不主张放弃治疗患者的他，这回也不得不走上一条杀戮之路。